达沙替尼禁与质子泵抑制剂同服，QT间期延长病史患者禁用

达沙替尼的安全用药框架中有两条铁律构成了患者生存的底线质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂是绝对禁区QT间期延长病史患者必须远离。质子泵抑制剂与达沙替尼的联用禁忌有一组触目惊心的数据支撑。在一项针对健康受试者的单次给药研究中在单次给予达沙替尼前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼的暴露量降低61%。这意味着血药浓度被腰斩还多治疗形同虚设。因此达沙替尼不推荐同时使用任何H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、法莫替丁等。如果患者确实需要抑酸治疗应改用抗酸剂如氢氧化铝或氢氧化镁但必须在给予达沙替尼前至少2小时或给药后2小时服用否则同样会大幅降低药物暴露。这条规则的背后逻辑非常直接达沙替尼需要胃内酸性环境来保证充分溶解和吸收任何升高胃内pH值的药物都在从根基上瓦解疗效。CYP3A4的药物相互作用同样是禁区中的禁区。达沙替尼是CYP3A4的底物与强效CYP3A4抑制剂联用会使药物暴露量急剧攀升。酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素等强效抑制剂均被明确禁止联用。反过来强效CYP3A4诱导剂包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥以及含有金丝桃素的中草药制剂圣约翰草这些药物会大幅降低达沙替尼的暴露增加治疗失败的风险同样必须避免。QT间期延长是达沙替尼必须严肃对待的心脏安全信号。在一项纳入865例白血病患者的II期临床试验中使用Fridericia法校正的QTc间期自基线的平均改变仅为4至6毫秒所有自基线平均改变的95%置信区间上限均小于7毫秒。在2182例接受达沙替尼治疗的患者中仅14例不到1%报告了QTc延长的不良反应21例不超过1%的QTcF超过500毫秒。数字虽低但对于已有QT间期延长病史的患者而言任何额外的QT延长负担都可能触发致命性心律失常。因此先天性QT延长综合征患者、未纠正的低钾血症或低镁血症患者、正在服用抗心律失常药物或其他可导致QT延长药物的患者、以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者均被明确要求避免使用达沙替尼。用药前必须纠正低钾血症和低镁血症这是不可省略的前置条件。此外达沙替尼还有一项容易被忽视的特殊人群禁忌。100毫克日剂量含有135毫克乳糖140毫克日剂量含有189毫克乳糖患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用。妊娠期妇女禁用动物实验已证实该药具有明确的生殖毒性大鼠在低于人体治疗血药浓度下即观察到胚胎-胎仔毒性。